RESVERATROL & SIRTUINE – Anti-Aging-Wunder?

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Warum altern wir und können wir etwas dagegen tun?

Alles Leben auf diesem Planeten altert und stirbt – warum ist das so? Die gängigste Antwort auf diese Frage ist kurz und einfach: Evolution.

Keine Art wäre in der Lage sich dauerhaft unter den ständig wechselnden Umweltbedingungen zu behaupten, wenn sie sich nicht im Rahmen der evolutionären Veränderung anpassen würde. Dazu gehört aber auch, dass veränderte und potentiell besser angepasste Nachkommen ausreichend Ressourcen bekommen, um heranzuwachsen und sich fortzupflanzen. Dies ist nur gegeben, wenn die Elterngeneration „Platz macht“ und die Ressourcen frei gibt. Altern und Tod der Elterngeneration ist also essentieller Bestandteil eines evolutionären Zyklus und für die Erhaltung einer Art und somit für den Fortbestand des Lebens unabdingbar – nicht jedoch für das einzelne Individuum: Aus Sicht der Evolution etwas egoistisch und kurzfristig gedacht, sind die meisten Menschen natürlich bestrebt, möglichst lange zu leben.

Gesunde Lebensspanne

Mittel zur Verlängerung der Lebensspanne oder zumindest der „gesunden“ Lebensspanne, frei von Krankheiten, könnten also einen gigantischen Markt der Zukunft darstellen. Auch die Tech-Konzerne Facebook und Google sehen das so und stellen weltweit mit die größten Budgets für die Alterungsforschung bereit. Aber auch an öffentlichen Forschungseinrichtungen, wie dem Max-Planck-Institut für die molekulare Biologie des Alterns in Köln und an vielen Universitätsinstituten weltweit wird das Altern intensiv beforscht. Man versucht die molekularen Vorgänge zu verstehen, um letztlich Medikamente zu entwickeln, die den Alterungsprozess teilweise oder gänzlich verlangsamen.

Ursachen für das Altern

Zumindest einige der Ursachen für das Altern auf molekularer und zellulärer Ebene hat man schon identifiziert.

Zu diesen sogenannten „Hallmarks of Aging“ zählen vor allem:

· die zunehmende Ansammlung von Fehlern im genetischen Code durch Mutationen der DNA

· der fortschreitende Schwund der Telomere, der schützenden Kappen der Chromosomen

· die Veränderungen bzw. zunehmende „Verwässerung“ der epigenetischen Information, die beinhaltet, welche Gene in den verschiedenen Zellen des Körpers an- und ausgeschaltet sind

· Fehlfunktionen der Mitochondrien, die die Energie in den Zellen bereitstellen

· die zunehmende Ansammlung von sogenannten „Zombie“-Zellen, also Zellen, die nicht ´mehr aktiv sind und dennoch nicht durch den programmierten Zelltod (Apoptose) beseitigt werden

· das Aufbrauchen der Stammzellen

Diese zellulären und molekularen Veränderungen sind der Grund für die sicht- und spürbaren Alterungserscheinungen und sehr häufig auch für die typischen altersbedingten Erkrankungen, nämlich des Stoffwechsels, des Herz-Kreislaufsystems sowie neurodegenerative Erkrankungen und Krebs. Die gute Nachricht ist, dass sich altersbedingte Veränderungen tatsächlich positiv beeinflussen oder gar verzögern lassen. Die schlechte Nachricht ist, dass dies vor allem durch Faktoren beeinflusst wird, die unserer allgemeinen Bequemlichkeit entgegenstehen, nämlich: Bewegung, gesunde Ernährung und eine reduzierte Kalorienzufuhr. Erfreulich wiederum ist, dass eine Vielzahl von Studien zeigt, dass es für eine Umstellung unserer Gewohnheiten nie zu spä ist. Selbst im Alter von 70 oder 80 Jahren kann es noch förderlich sein, mit einem passenden

Bewegungsprogramm zu beginnen. Die renommierte Gerontologin Prof. Bischoff-Ferrari von der ETH-Zürich sagt beispielsweise hierzu: „Scheuen Sie keinen Schritt, freuen Sie sich über jede Treppe, die vor Ihnen liegt“.

Eine reduzierte Kalorienzufuhr aktiviert „Langlebigkeitsgene“ (Sirtuin-Gene)

 Neben der Bewegung ist vor allem die Kalorienrestriktion (also nicht zu viel Essen und Übergewicht vermeiden) entscheidend – beides eigentlich Stressfaktoren, jedoch solche, die zahlreiche positive Auswirkungen auf

den Organismus haben. Die positiven Auswirkungen durch Kalorienrestriktion haben sich schon früh in der Evolutionsgeschichte artübergreifend genetisch manifestiert. Dahinter steht eine einfache Logik: Während der Phasen von Nahrungsknappheit stellen die meisten Organismen die Fortpflanzung ein, da die Bedingungen für das neuentstandene Leben schlecht wären. Vielmehr kommt es nun zu Reparatur- und Regenerationsvorgängen im Rahmen eines gesunden, schützenden Überlebensmodus des Organismus, um so fit für die nächste Möglichkeit zur Reproduktion zu sein, sobald wieder ausreichend Nahrung zur Verfügung steht. Also absolut sinnvoll zur Erhaltung einer Art und somit im Laufe der Evolution genetisch manifestiert in unzählige Arten, vom einzelligen Lebewesen (z. B. Hefen) bis hin zum Menschen. Es sollte uns klar sein, dass auch der Mensch im Rahmen von hunderttausenden Jahren Evolution perfekt an Mangel angepasst wurde und eben nicht an den Nahrungsüberfluss der letzten 60 Jahre in der westlichen Welt.

Was passiert im Körper?

Auf molekularer Ebene passiert Folgendes: Durch Bewegung und Kalorienrestriktion werden sogenannte „Langlebigkeitsgene“ aktiviert, die für bestimmte Enzyme kodieren, die Sirtuine genannt werden. Davon gibt es im Menschen sieben Stück (SIRT1 bis 7). Sie aktivieren ihrerseits weitere Enzyme, die unter anderem die DNA-Reparatur organisieren, die epigenetische Information wieder schärfen sowie den Stoffwechsel in einen gesunden und schützenden Modus versetzen. Dieser Modus beinhaltet die Aktivierung der Fettverbrennung, die Mobilisierung von Glucose aus der Leber, die Erhöhung der Insulinsensitivität, aber auch eine verbesserte Abwehr von oxidativem Stress und eine protektive Wirkung auf Herz und Gehirn. Die Sirtuine haben also stark gesundheitsförderliche Effekte und adressieren einige der o. g. „Hallmarks of Aging“. Deshalb sind sie für die Alterungsforschung von großem Interesse. Es wird nach Substanzen gesucht, die die Sirtuin-Gene aktivieren, auch bei mangelnder Bewegung und Kalorienüberfluss.

Sirtuin-aktivierende Substanzen im Fokus der Alterungsforschung

Wegweisende Forschungsstudien zu Sirtuinaktivierenden Substanzen wurden ab 2006 von der Arbeitsgruppe von Prof. David Sinclair veröffentlicht. Er ist der Inhaber des Lehrstuhlsfür Genetik an der Harvard Medical School und einer der renommiertesten Alterungsforscher weltweit (siehe auch Buchtipp [1]). In diesen Studien wurde unter anderem gezeigt, dass Resveratrol, ein sekundärer Pflanzenstoff (Polyphenol), welcher vor allem in Kernen und Schalen roter Trauben enthalten ist, die Aktivität von Sirtuinen erhöht und zumindest im Säugetier-Modellorganismus Maus die Lebenserwartung signifikant verlängert [2, 3]. Resveratrol ist mittlerweile einer der am meist beforschten sekundären Pflanzenstoffe überhaupt und wurde im Rahmen von bisher 244 klinischen Humanstudien auf verschiedenste gesundheitsförderliche Effekte untersucht. Unter anderem auf den Einfluss bei verschiedenen Erkrankungen, wie z. B. Diabetes, Adipositas, Entzündungen, Alzheimer, kardiovaskuläre Erkrankungen usw., mit zum Teil sehr interessanten Ergebnissen [4]. Die europäische Lebensmittelsicherheitsbehörde (EFSA) hat sich positiv zur Sicherheit der Einnahme von Resveratrol bei Erwachsenen geäußert und eine Novel Food Zulassung als Nahrungsergänzungsmittel wurde von der europäischen Kommission erteilt [5]. Trotz dieser Eigenschaften ist Resveratrol für die Arzneimittelforschung jedoch nicht interessant, da es als bekanntes Naturprodukt nicht patentierbar ist.

Im Gegensatz zu Metformin, einem sehr gängigen, verschreibungspflichtigen Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes Typ-2. Neben der blutzuckersenkenden Wirkung kann Metformin SIRT1 aktivieren und induziert weitere Effekte der Kalorienrestriktion [6]. Insofern ist Metformin, neben dem Einsatz zur Behandlung von Diabetes, auch ein vielversprechender Arzneimittel- Kandidat zur Sirtuin-Aktivierung und potentiellen Verlängerung der Lebensspanne.

Die US-Arzneimittelbehörde FDA genehmigte deshalb in 2015 eine klinische Humanstudie, im Rahmen derer an bis zu 3.000 Menschen im Alter von 70 bis 80 Jahren unter anderem untersucht werden soll, ob die Lebenserwartung durch Metformin verlängert werden kann. Dies ist insofern bemerkenswert, da die FDA damit erstmals eine Studie genehmigt hat, die nicht die Prävention oder Behandlung einer Erkrankung zum Ziel hat, sondern die positive Beeinflussung des Alterungsprozesses, der ja primär keine Erkrankung darstellt. Eine mögliche Zulassung zu diesem Zweck ist für Metformin jedoch noch nicht absehbar.

Weitere Kandidaten für potentiell lebensverlängernde Substanzen, wie zum Beispiel Rapamycin, einem Immunmodulator zur Einnahme nach Organtransplantationen, stehen in der Pipeline. Es ist also davon auszugehen, dass in den nächsten Jahren noch einige interessante Substanzen Marktreife erlangen werden.

Ein konservativerer Ansatz zur Erhöhung der Sirtuin-Aktivität, der derzeit im Internet starke Verbreitung findet, ist die sogenannte Sirtfood-Diät. Dabei geht es darum, möglichst viele Nahrungsmittel zu verzehren, die (angeblich) die Sirtuin-Aktivität und damit die Fettverbrennung erhöhen. Es fehlt hier weitestgehend die wissenschaftliche Grundlage, was aber nicht bedeuten muss, dass sich nicht doch positive Effekte im Rahmen einer solchen Diät erzielen lassen. Prinzipiell ist aber davon auszugehen, dass auch in Zukunft die primäre Strategie zur Verlängerung der gesunden Lebensspanne bleiben wird: Bewegung, gesunde Ernährung und möglichst wenig essen. Die Entwicklung und Einnahme potentiell lebensverlängernder

Substanzen könnte aber eine elegante Möglichkeit sein, diese Bemühungen zu erleichtern.

Autor: Dr. Andreas Raab

[1] David Sinclair, Lifespan, Verlag Thorsons (UK), 2019  ISBN: 978-0-00-829234-8.

[2] Hubbard et al., Evidence for a common mechanism of SIRT1 regulation by allosteric activators. Science, 2013; 339(6124):1216-9.

[3] Baur et al., Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature, 2006; 444(7117):337-42.

[4] Singh et al., Health benefits of resveratrol: Evidence from clinical studies. Med Res Rev., 2019; 39:1851-91.

[5] Safety of synthetic trans-resveratrol as a novel food pursuant to Regulation (EC) No 258/97. EFSA Journal, 2016; 14(1):4368

[6] Cuyas et al., Metformin Is a Direct SIRT1-Activating Compound: Computational Modeling and Experimental Validation. Front Endocrinol., 2018; 9(657).